Vacinação no Brasil Ultrapassou os Limites da Sanidade

Vacinação no Brasil Ultrapassou os Limites da Sanidade

Jorge Serrão: Vacinação no Brasil Ultrapassou os Limites da Sanidade, aponta a falta de sanidade e conclusões prontificadas sobre a questão da vacinação no Brasil, tendo o tema sido aproveitado para ampliar os lucros com marketing e comunicação, e comenta sobre a pressão psicológica da imunização na juventude.

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04/03/2021
Qual é a melhor? Elas podem ser consideradas seguras? Elas funcionarão contra as novas cepas? E quanto ao acesso, se elas não estão chegando para metade do mundo? Respondemos a várias perguntas importantes sobre as vacinas contra a COVID-19

1. Diante da quantidade limitada de vacinas, qual é o objetivo da vacinação contra a COVID-19?

O objetivo das campanhas de vacinação de qualquer país – dado o atual momento de escassez de oferta – será diminuir a mortalidade pelo vírus e poupar os serviços de saúde vinculados à COVID-19. Mas a vacinação por si só em um contexto de oferta limitada (e, portanto, baixa cobertura) não nos permitirá “voltar ao normal”. As pessoas nas quais uma vacina funciona bem estão protegidas contra a doença, mas não está excluída a possibilidade de se infectarem com o vírus e passá-lo adiante, mesmo que não adoeçam. Isso também significa que outras medidas preventivas, como distanciamento social, higiene das mãos e uso de equipamentos de proteção individual são fundamentais.

Primeiramente, é preciso vacinar trabalhadores da saúde, dado seu alto risco de exposição e transmissão, e pessoas idosas e imunodeprimidas (com sistema imunológico enfraquecido), suscetíveis a desenvolver doenças graves e morrer.

2. Qual é a melhor vacina contra a COVID-19 desenvolvida?

Diferentes tipos de vacinas são fabricados usando tecnologias e compostos diferentes. A vacina ideal é aquela que é segura e eficaz. Outras características desejáveis incluem preço e capacidade de ampliação da produção, modo de administração (por exemplo, por via oral ou injeção), número de doses, estabilidade térmica e a natureza e persistência das respostas imunológicas.

3. Considerando a rapidez com que as vacinas contra a COVID-19 foram desenvolvidas, elas podem ser consideradas seguras?

A segurança das vacinas licenciadas é semelhante a outras vacinas conhecidas e amplamente utilizadas. Tradicionalmente, o desenvolvimento de uma vacina pode levar até 10 anos. Em caso de emergência, desde que haja apoio financeiro suficiente disponível (e neste caso houve, sem dúvida, como vemos na resposta à próxima pergunta), esse processo pode ser acelerado. Neste caso, os resultados dos ensaios clínicos são avaliados de acordo com os mesmos padrões e importantes etapas de segurança não são omitidas, mas o processo é realizado de forma mais rápida e eficiente. Por exemplo, realizando várias fases do ensaio clínico ao mesmo tempo em vez de um após o outro; reduzindo o tempo de espera para preencher a papelada; e envio de dados assim que estiverem disponíveis. Os avanços em biotecnologia estão permitindo uma fabricação mais rápida para as fases de teste, mas ainda não em grande escala.

4. Se o gargalo está na produção, há uma alternativa para aumentar a fabricação e reduzir a desigualdade no acesso às vacinas?

Estamos testemunhando um cenário de enormes tensões e negociações obscuras. Até agora, o contexto é caracterizado pelo fato de que os países que pagam mais são aqueles com a maior população vacinada e as empresas farmacêuticas operam por meio de acordos secretos de compra bilateral. O acúmulo de vacinas pelos países ricos passou a gerar maior desigualdade no acesso às vacinas. Um estudo da Universidade John Hopkins estima que um quinto da população não terá acesso à vacina pelo menos até 2022. Um relatório do Instituto de Saúde Global da Universidade de Duke apontou que, em meados de janeiro, um grupo de países de alta renda onde vive 16% da população mundial havia reservado 60% da oferta global de vacinas.

E isso ocorre com níveis sem precedentes de financiamento público recebido. Estima-se que mais de 8,2 bilhões de euros foram investidos em P&D, testes clínicos e fabricação das seis candidatas potenciais à vacina contra a COVID-19.

A suspensão temporária de patentes até que a imunidade de rebanho mundial seja alcançada, uma proposta apoiada por 100 países na Organização Mundial do Comércio (OMC), permitiria a todos os países membros da OMC a possibilidade, se assim o considerarem, de não conceder ou fazer cumprir patentes e outras medidas de propriedade intelectual em tecnologias de saúde que são desenvolvidas para combater a pandemia. Além disso, isso criaria um espaço de colaboração entre os países para P&D, produção e fornecimento dessas ferramentas para a COVID-19. Em suma, suspender temporariamente as patentes traria mais fabricantes e permitiria um aumento da produção.

Não seria a primeira vez que membros da OMC adotariam uma isenção como essa. Em 2001, em plena pandemia de HIV/Aids, os Estados chegaram a um consenso para uma isenção relacionada ao parágrafo 6 da Declaração de Doha sobre o Acordo TRIPS de propriedade intelectual e saúde pública. A isenção estabeleceu um mecanismo para permitir que os países produtores de medicamentos genéricos fornecessem os produtos a outros países que não tinham capacidade para fabricá-los.

5. As vacinas funcionarão contra as novas cepas do vírus?

SARS-CoV-2 é considerado um vírus bastante estável. Comparado com a maioria dos vírus de RNA (ácido ribonucléico), incluindo o HIV, o SARS-CoV-2 muda de modo muito mais lento à medida que se espalha. A maioria das mutações são pequenas. Muitas mutações não afetam a capacidade do vírus de se espalhar ou causar doenças.

No entanto, recentemente surgiram várias mutações que afetaram a capacidade do vírus de se espalhar e deixar pessoas doentes. Alguns estudos sugerem que algumas vacinas são menos eficazes contra a nova cepa do Sul da África. No entanto, até o momento, não há evidências definitivas que sugiram que as vacinas são menos eficazes contra a cepa dominante atual do vírus SARS-CoV-2, embora isso possa mudar no futuro. É necessário controlar a epidemia mundial, para reduzir o risco de que uma futura mutação escape ao efeito das vacinas existentes.

6. As vacinas previnem a doença, sua forma grave, hospitalização, morte e transmissão?

Vários ensaios clínicos mostraram que as vacinas atualmente aprovadas são muito efetivas para prevenir a COVID-19 em todas as suas formas sintomáticas, inclusive as graves e também na redução da mortalidade em pessoas a partir dos 16 anos. O que ainda não está certo é quanto tempo dura a proteção.

Após a aprovação, a agência reguladora e o Estado da compra são obrigados a continuar acompanhando as pessoas que participaram dos vários ensaios clínicos; eles também devem investigar a segurança da vacina muito tempo após a exposição. Isso também permitirá reunir evidências sobre a duração da referida proteção. Até o momento, apenas dados limitados estão disponíveis sobre a proteção de crianças pequenas, mulheres grávidas e pessoas imunossuprimidas.

7. Por que a temperatura da vacina é tão importante?

Além de garantir que haja vacinas contra a COVID-19 suficientes, precisamos que a vacina seja a mais apropriada a um contexto determinado e a uma população-alvo. Garantir o acesso equitativo às futuras vacinas da COVID-19 pode exigir um enorme desafio logístico, pois algumas vacinas requerem condições de cadeia de frio muito exigentes. Por exemplo, a vacina da Moderna deve viajar a -20 ºC e da Pfizer/BioNTech, a -70 ºC, uma temperatura inferior à do inverno ártico.

É, portanto, um grande desafio em termos de transporte, armazenamento e uso de vacinas em todos os ambientes, principalmente aqueles com poucos recursos, onde Médicos Sem Fronteiras atua. Portanto, os requisitos de temperatura e gestão da cadeia de frio são um desafio para garantir uma distribuição equitativa.

8. Quais são as diferentes maneiras que um país pode obter ou comprar vacinas?

Para a maioria dos países de baixa e média renda, existem diferentes mecanismos potenciais de entrega.

– O fundo de acesso global a vacinas contra a COVID-19 (conhecido como Covax facility): trata-se de um mecanismo de aquisição conjunta financiado por doadores e liderado pela Gavi e pela OMS. O fornecimento de vacinas vai diretamente para os Ministérios de Saúde (não para Ongs).

– As negociações bilaterais diretas entre um país e um fabricante: algumas empresas manufatureiras na Rússia, China ou Índia chegaram a acordos bilaterais com países de média renda (da mesma forma que a Europa fechou acordos com empresas manufatureiras nos Estados Unidos, no Reino Unido ou na própria UE). É possível que todos esses dados estejam disponíveis nos próximos meses, mas hoje estão apenas parcialmente disponíveis. Obter vacinas da Pfizer ou Moderna desta forma é quase impossível para países de baixa e média renda, já que os países ocidentais praticamente monopolizaram as vacinas. Hoje, grande parte da produção de vacinas atualmente validada pela OMS está comprometida com os países ricos, tornando muito difícil para países de baixa e média renda chegarem a acordos bilaterais.

– Está sendo estabelecida uma “reserva humanitária” como uma solução de “último recurso” para grupos de alto risco e populações em contextos de crise humanitária.

Doações: as doações podem ocorrer de um país para outro, de uma região para outra ou para o Covax. No entanto, isso não está acontecendo no momento, dado a corrida global por vacinas e apesar de vários países terem adquirido compromissos de compra que excedem o dobro ou o triplo do número de sua população.

9. Quais consequências MSF teme ou prevê diante do impacto sobre outras campanhas de vacinação?

A escala maciça das campanhas de vacinação contra a COVID-19 envolve outro risco: a escassez de suprimentos como frascos, seringas, agulhas, equipamentos de proteção individual, redes de refrigeração e outros itens. Se todos esses materiais e recursos humanos forem utilizados para a vacinação contra a COVID-19, os programas de vacinação contra outras doenças podem ser comprometidos. Isso deve ser evitado.

Também estamos preocupados que os atuais bloqueios e restrições em vários países, a concentração de todos os esforços para o combate à COVID-19 e a realocação de recursos tenham um efeito negativo sobre outras vacinações. A descontinuação das campanhas de vacinação de rotina e vigilância de doenças evitáveis por vacinas, bem como a suspensão das atividades de imunização suplementar planejada podem levar a uma crescente lacuna de imunização em muitos países. Isso pode levar a recorrência de outras doenças evitáveis através da vacinação e aumentam o risco de surtos, como de sarampo ou meningite, entre outros.

Imagem: Icict/Fiocruz

Desde o início do enfrentamento da pandemia no Brasil, como um dos pilares na estratégia de combate ao vírus Sars-CoV-2, a Fiocruz tem feito parte das diversas frentes nacionais e internacionais de busca pela vacina contra a Covid-19. Com uma longa trajetória e tradição de mais de 70 anos na produção de vacinas, a Fundação tem se empenhado para manter os esforços nesse campo, em conjunto com o Ministério da Saúde (MS) e ressaltando a importância do Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro como a base de sustentação do desenvolvimento, da produção e da futura distribuição nacional de vacina para a enfermidade.

No campo da produção de vacinas para Covid-19, a principal aposta da Fiocruz é um acordo com a biofarmacêutica AstraZeneca para produzir, no Brasil, a vacina contra o novo coronavírus desenvolvida pela Universidade de Oxford. O acordo do governo brasileiro com o Reino Unido foi anunciado, em 2020, pelo Ministério da Saúde e existe uma previsão de entrega de 200,4 milhões de doses para a população em 2021, a partir do Programa Nacional de Imunizações (PNI) do SUS.

Confira todas as notas oficias da Fiocruz sobre a produção de vacinas contra a Covid-19 e a vacinação.

O Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos/Fiocruz) anunciou, em 8 de março de 2021, o início da produção em larga escala da vacina Covid-19 e, desde então, tem feito entregas semanais do imunizante ao PNI (confira tabela com os quantitivos aproximados). As entregas ocorrem sempre às sextas-feiras e a Fiocruz já ultrapassou a marca de 90 milhões de doses entregues a partir de Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) importado. Atualmente, a Fundação produz cerca de 1 milhão de doses da vacina por dia.

Confira mais detalhes sobre o histórico das entregas feitas ao PNI.

Para produzir a vacina Covid-19 no Brasil, a Fundação tem importado o IFA da China. A primeira remessa foi enviada pelo governo chinês em fevereiro e, até o momento (junho), a Fiocruz recebeu 13 lotes com IFA suficiente para produzir cerca de 90 milhões doses do imunizante. O cumprimento do cronograma até julho depende da chegada do IFA importado.

Confira um histórico sobre as importações de Ingrediente Farmacêutico Ativo (IFA) para vacina contra a Covid-19.

Por se tratar de um processo complexo de formulação, envase e controle de qualidade de vacina com a nova tecnologia, qualquer alteração no cronograma será comunicada com transparência e a maior brevidade possível. As entregas ao Ministério da Saúde a partir de IFA importado visam somar 104,4 milhões. A partir do segundo semestre, com a incorporação nacional da tecnologia da produção da matéria-prima (IFA), a Fiocruz deve entregar mais 100 milhões de doses.

A partir do recebimento desses insumos, a Fiocruz tem previsão de entregar ao PNI/MS:

Janeiro: 2 milhões importadas da Índia (entregues)
Fevereiro: 2 milhões importadas da Índia (entregues)
Março: 2,8 milhões (entregues)
Abril: 19,7 milhões (entregues)
Maio: 21 milhões (entregues)
Junho: 18,2 milhões (entregues)
Julho: 14,5 milhões por produção nacional com IFA importado (entregues)
Agosto: 11,4 milhões por produção nacional com IFA importado (entregues)

As previsões de entregas de vacinas pela Fiocruz ao PNI estão sendo atualizadas com base na disponibilidade do IFA. A AstraZeneca tem garantido entregas mensais de lotes de IFA, conforme acordado. No entanto, a Fiocruz busca acelerar a chegada de novas remessas, uma vez que já alcançou uma capacidade de produção superior ao cronograma de disponibilização do insumo. A previsão para julho, neste momento, corresponde a 12 milhões de doses, mas pode ser reavaliada caso haja sucesso na antecipação das remessas para o mesmo mês.

A Fiocruz e a AstraZeneca assumiram (1º/7) novo compromisso para aquisição de IFA adicional suficiente para a produção de mais 20 milhões de doses da vacina Covid-19. A farmacêutica e a Fiocruz já haviam assinado um contrato este mês para aquisição de IFA adicional para a produção de cerca de 50 milhões de doses, que farão parte das entregas do segundo semestre juntamente com a produção nacional. Com o novo compromisso, a Fiocruz poderá então produzir 70 milhões de doses adicionais ao longo do segundo semestre, adicionalmente às doses que serão produzidas com o IFA produzido no Brasil.

A Fiocruz também investe em uma estratégia adicional que já resultou na importação de 4 milhões de doses prontas da vacina Covid-19 do Instituto Serum da Índia. Atualmente, a negociação com a AstraZeneca e o Instituto Serum inclui a aquisição de um total de 12 milhões de vacinas prontas importadas. A importação do restante de oito milhões de doses ainda está sendo negociada, em cronograma sem previsão.

IFA nacional

Outro marco da Fundação está relacionado à soberania nacional da produção do imunizante: teve início a fabricação do primeiro lote de pré-validação da vacina Covid-19 com o ingrediente farmacêutico ativo (IFA) produzido em Bio-Manguinhos. As vacinas encontram-se em fase de produção e serão enviadas para a Anvisa as documentações necessárias para a alteração no registro do imunizante, incluindo o novo local de fabricação do IFA (condição necessária para entrega do produto ao PNI). A previsão é que as doses 100% nacionais comecem a ser entregues no último trimestre do ano, trazendo autossuficiência para o país. Trata-se de um marco para a produção da vacina no Brasil e constitui a segunda etapa do projeto estratégico da Fiocruz para a incorporação tecnológica da vacina Covid-19.

A assinatura do acordo pela Fiocruz com o Reino Unido objetivou justamente garantir a produção totalmente nacional com a transferência total de tecnologia, eliminando os riscos de dependência nacional. O contrato de Transferência de Tecnologia da vacina Covid-19 foi assinado, em Brasília (1º/6), formalizando o repasse do conhecimento que já vinha sendo feito pelo parceiro tecnológico, a fim de agilizar a produção do IFA nas instalações de Bio-Manguinhos/Fiocruz. A Fiocruz recebeu, ainda em junho, dois bancos (um de células e outro de vírus) para o início da produção do IFA nacional da vacina Covid-19 Fiocruz. Considerados o coração da tecnologia para a produção da vacina, os bancos de células e de vírus concretizam a transferência de tecnologia.

Texto atualizado em 8 de setembro de 2021.

Importação de vacinas prontas

Ainda em janeiro, frente às dificuldades alfandegárias iniciais de exportação do IFA na China (insumo necessário para a produção da vacina na Fiocruz), com o objetivo de reduzir o impacto inicial sobre o cronograma de entregas ao PNI, a Fundação também submeteu à Anvisa um pedido emergencial para a importação de 2 milhões de vacinas prontas do Instituto Serum, um dos centros capacitados pela AstraZeneca para a produção da vacina na Índia. Tratava-se de uma estratégia adicional da Fiocruz, em especial durante os primeiros meses de produção, que sempre esteve na pauta das reuniões com a AstraZeneca, na tentativa de antecipação do início da vacinação pelo Plano Nacional de Operacionalização da Vacinação contra a Covid-19.

 

Atualmente, a negociação com a AstraZeneca e o Instituto Serum inclui a aquisição de um total de 12 milhões de vacinas importadas. Os primeiros dois milhões de vacinas importadas chegaram ao Brasil no dia 22 de janeiro. Mais dois milhões de doses prontas da vacina Covid-19 (recombinante) foram encomendadas e chegaram na Fiocruz no dia 23 de fevereiro, somando quatro milhões de vacinas importadas da Índia e entregues do PNI. A importação do restante de oito milhões de doses ainda está sendo negociada, em cronograma sem previsão.

Estudos em andamento

Além do esforço de produção de uma das vacinas candidatas contra a Covid-19, a Fiocruz também se dedica ao desenvolvimento de seus próprios imunizantes, com projetos de pesquisa em andamento, na fase ainda pré-clínica, em Bio-Manguinhos e Fiocruz Minas, e à participação em estudos clínicos de fase 3, ou seja, que já acompanham a vacinação em milhares de pacientes, a fim de verificar a segurança e eficácia dos diferentes possíveis imunizantes.

Para dar ainda mais transparência e confiabilidade a essas ações, a Presidência da Fiocruz instalou o Comitê de Acompanhamento Técnico-Científico das Iniciativas Associadas a Vacinas para a Covid-19, constituído por pesquisadores da Fiocruz e especialistas de outras instituições com larga experiência na área de imunobiológicos, para avaliar todas as ações da Fundação sobre o tema.

Este espaço será constantemente atualizado com as últimas informações sobre os estudos em andamento, as etapas de produção da vacina, documentos e contratos assinados e acompanhamento do cronograma  de produção.

Ensaios clínicos com participação da Fiocruz

ensaios clinicos 1 Vacinação no Brasil Ultrapassou os Limites da Sanidade

Conheça os estudos clínicos em andamento com candidatas a vacina contra a Covd-19 dos quais a Fiocruz está participando.

0241/2021 – Vacinas no Brasil: Análise Histórica do Registro Sanitário e a disponibilização no Sistema de Saúde
Vaccines in Brazil: a Historical Analysis of Sanitary Registration and Vaccine Availability in the National Health System

Autor:

• Kaite Cristiane Peres – Peres, K. C. – <kaitecris@gmail.com>
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6811-925X

Coautor(es):

• Fabíola Bagatini Buendgens – Buendgens, F. B. – <fbagatinib@gmail.com>

• Ediana Adriano Prates – Prates, E. A. – <ediprat@hotmail.com>

• Norberto Rech Bonetti – Bonetti, Norberto Rech – <norberto.rech@terra.com.br>
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4808-4277

• Luciano Soares – Soares, L. – <soaresgnosia@gmail.com>

• Claudia Marcela Vargas-Peláez – Vargas-Peláez, C. M. – <cmvargasp@unal.edu.co>
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5011-8718

• Mareni Rocha Farias – Farias, Mareni R – <marenif@yahoo.com.br>
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4319-9318

Resumo:

Com a pandemia da COVID-19 e a importância das políticas públicas de proteção social, questões sanitaristas incluindo as imunizações se tornaram destaque. O estudo tem o objetivo de analisar a dinâmica dos registros sanitários de vacinas no país e as vacinas disponibilizadas por meio do Programa Nacional de Imunização (PNI), com destaque para o calendário vacinal no período entre 2004 e 2018. Realizou-se um estudo descritivo, documental e exploratório dos processos de registro sanitário na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e a incorporação dos produtos no PNI. Como base da pesquisa foram utilizados o banco de dados de registro sanitário disponibilizado pela Anvisa, a análise documental de publicações oficiais/normativas e dados da literatura. Os dados demonstram a incorporação das vacinas no PNI, assim como um país com potencial industrial para a produção das vacinas, no entanto ainda centrado na transferência de tecnologias, necessitando de investimentos e atenção pública no desenvolvimento de novas tecnologias, garantindo a independência do setor.

Palavras-chave:

Vacinas. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Produtos Biológicos.

Abstract:

Given the COVID-19 pandemic and the importance of public social protection policies, health issues, including immunizations, have gained prominence. This paper aims to analyze the dynamics of vaccine registration in Brazil and the vaccines made available through the National Immunization Program (PNI), with emphasis on the 2004-2018 vaccination schedule. This descriptive, exploratory, documentary research analyzed processes of vaccine registration with the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa) and the incorporation of vaccine products into the PNI. The study drew on informationthe national sanitary registration database, made available by Anvisa, a document analysis of official/normative publications, and the published literature. The data do demonstrate the incorporation of vaccines into the PNI, evincing a country with industrial potential for vaccine production, but still focused on the transfer of technologies, and in need of public attention and investments in new technologies as a way to ensure the sector\’s independence.

Keywords:

Brazilian Health Regulatory Agency. Biological Products. Public Health.

Conteúdo:

Introdução
A pandemia da COVID-19 tem ressaltado a importância das políticas públicas de proteção social, especialmente sanitárias e econômicas. As vacinas adquiriram protagonismo para o controle da pandemia e tornaram evidente o papel do Estado neste setor. As instituições de pesquisa, desenvolvimento e produção, tanto públicas, quanto privadas, bem como o papel da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e o Programa Nacional de Imunização (PNI) têm sido pautas frequentes na mídia. Neste contexto, analisar a dinâmica do registro de vacinas no Brasil e a incorporação destes produtos no PNI nos últimos 15 anos contribui para qualificar o debate e aprimorar as políticas públicas relacionadas.
O PNI, formulado em 1973, integra a missão de controlar e/ou erradicar doenças imunopreveníveis no território nacional1. Como Programa, deve articular as ações de imunização no país, que até então eram organizadas em campanhas de controle de doenças2,3. Seu escopo envolve estratégias para ampliar a rede de vacinação, alcançando a população rural, a vigilância epidemiológica, educação em saúde e a instituição de laboratórios nacionais equipados e capacitados a respaldar diagnósticos e realizar o controle da qualidade de vacinas4.
No contexto da criação do PNI, o suprimento de vacinas no Brasil era majoritariamente dependente de importações, o que resultava em baixa autonomia e grande vulnerabilidade na acessibilidade a estes insumos5. Em 1985, a instituição do Programa de Autossuficiência Nacional de Imunobiológicos, voltado ao atendimento das necessidades nacionais de vacinas e de soros, foi uma das estratégias para o desenvolvimento nacional do setor. Com o passar dos anos, os investimentos na estrutura e organização dos serviços de saúde, como por exemplo na rede de frios, possibilitaram as ações de vacinação universal6. Desde 2004, o país se destaca na erradicação e no controle de doenças imunopreviníveis como poliomielite, febre amarela urbana, e até mesmo o sarampo. No decorrer dos anos, além de distribuir as vacinas à população, via PNI, o Brasil também tornou-se exportador para mais de 70 países, especialmente no continente africano7.
No tocante ao atendimento dos marcos regulatórios-sanitários nacionais, compete aos laboratórios produtores a solicitação de registro sanitário e o provimento da documentação comprobatória dos dados clínicos, da capacidade de produção e da garantia da qualidade. Já aos órgãos reguladores, cabe a avaliação dos dados de segurança, eficácia e qualidade dos produtos, incluindo verificação in loco do cumprimento dos requisitos de Boas Práticas de Fabricação nas empresas8, sendo que a adequada regulação do setor farmacêutico tende a elevar a confiança dos cidadãos no sistema de saúde e a contribuir para a comercialização destas tecnologias em condições mais adequadas9,10. No caso do Brasil esta função é cumprida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa, agência regulatória criada em 1999, inspirada na Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos11,12.
Como parte do Sistema Único de Saúde (SUS), a vigilância sanitária configura-se como um espaço privilegiado de intervenção do Estado para elevar a qualidade de produtos e de serviços, e para adequar os segmentos produtivos de interesse da saúde e os ambientes às demandas sociais e às necessidades do sistema de saúde13. Como autoridade regulatória nacional, a Anvisa armazena o histórico dos produtos farmacêuticos registrados no país.
Sendo assim, este trabalho tem por objetivo analisar a dinâmica dos registros sanitários de vacinas no Brasil e as vacinas disponibilizadas por meio do PNI, com destaque para o calendário vacinal no período entre 2004 e 2018.Métodos
Estudo descritivo, documental e exploratório referente aos registros sanitários de vacinas realizados no Brasil até 2018, e à disponibilização desses produtos no PNI, com destaque ao calendário vacinal no período entre 2004 e 2018. Considerou-se como marco inicial para as análises de incorporação dos produtos no PNI o primeiro calendário vacinal (2004) após a criação da Anvisa (1999).
Para obtenção dos dados, em 31 de dezembro de 2018, realizou-se uma consulta ao website da Anvisa14, em “Consultas de medicamentos e hemoderivados”, incluindo o filtro “biológico” na categoria regulatória. Para a análise considerou-se apenas as vacinas destinadas a seres humanos. Os detalhes do registro sanitário (data de registro, empresa detentora e situação) foram consultados considerando o princípio ativo. Para complementar as informações sobre data de vencimento, motivo e data de cancelamento do registro sanitário (quando presente), realizou-se uma pesquisa ao website da Anvisa denominado “Situação de documentos – tipo de documento técnico”15, por meio do número do processo de registro sanitário das vacinas. Neste trabalho, considerou-se a situação dos processos de registro sanitário como ativo/vigente ou cancelado/caduco, no momento da consulta (dezembro de 2018). Somente os produtos com registro sanitário como ativo/vigente podem ser comercializados no país. Cumpre salientar que a partir de 2019 houve uma mudança significativa no sistema de informação da Anvisa, tornando as ferramentas de busca mais ágeis.
Para comparar as vacinas registradas no país e a incorporação no PNI, realizou-se uma análise documental de publicações oficiais/normativas do Ministério da Saúde sobre os calendários vacinais existentes no período 2004 – 2018, bem como dados da literatura.
Os dados foram coletados e analisados no Microsoft Office Excel®, versão 2016, e as variáveis apresentadas em valores absolutos.
O estudo foi elaborado com dados de acesso público, portanto não houve necessidade de avaliação e aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa16.Resultados
Registro Sanitário de Vacinas no Brasil
Os registros sanitários de produtos comercializados antes de 1999, data de criação da Anvisa, encontram-se no website da agência a partir do recadastramento obrigatório de medicamentos executado pelas indústrias farmacêuticas, conforme Portaria nº 801, de 07 de outubro de 199817.
Os primeiros registros sanitários de vacinas, datam em 1993 (vacinas contra hepatite B e a meningocócica BC). A partir dessa data, observa-se um perfil de crescimento anual do número de processos de vacinas registrados, com pico em 2010. Em dezembro de 2018, foi contabilizado 186 processos registrados no país na categoria vacinas, com 45,1% (n=84) em situação ativa (vigente) (Figura 1).
Figura 1:

Observa-se que até o ano 2010 houve predomínio de novos registros de vacinas em relação àqueles cancelados/caducos, com as maiores frequências de novos registros em 1999, 2009 e 2010. Nos dois últimos anos, ocorreu um aumento nos processos de registro sanitário, principalmente da vacina influenza, representando 40,0% (n=35) do número total de vacinas registradas no período.
Entre os registros sanitários de vacinas retiradas do mercado no período de 1993-2018 (n=102 registros sanitários), destaca-se: em 47,0% (n=48) destes, a empresa solicitou o cancelamento do registro, porém para esta situação, o motivo não é disponibilizado para consulta pública; em 26,5% (n=27), a empresa solicitou o cancelamento do registro sanitário devido à troca de titularidade, o que significa que a empresa transferiu a propriedade e, portanto, o direito de produção e comercialização do produto para outra empresa; em 20,6% (n=21) a empresa apresentou desinteresse em renovar o registro sanitário após os cinco anos de comercialização (considerando a legislação vigente no período do estudo); em 5,0% (n=5) o registro foi cancelado pela Anvisa, normalmente por ação de farmacovigilância; e em 0,9% (n=1) não havia informações a respeito.
Entre os medicamentos com registro sanitário cancelado/caduco destaca-se os picos apresentados em 2011, 2012, 2016 e 2017. A troca de titularidade foi o principal motivo de cancelamento nos anos de 2011, 2012 e 2017. O número de cancelamentos por troca de titularidade nestes três anos representa 48,2% (n=13) dos 27 produtos cancelados por este motivo durante os 15 anos de estudo. Já em 2016, predominou o cancelamento dos processos da vacina influenza.
A Tabela 1 mostra que quatro empresas públicas e 21 empresas privadas foram detentoras de registro de vacina em algum momento do período estudado. Entre as empresas privadas observa-se que algumas passaram por processo de fusão e outras não mantiveram o registro das vacinas, corroborando os dados de cancelamento por troca de titularidade (nos casos de fusão de empresas) e de não renovação do registro. Em dezembro de 2018 apenas oito empresas privadas possuíam registros ativos. As empresas privadas detêm 80,6% dos registros no período e desses 69,0% dos registros ativos, com concentração em três empresas: Sanofi-Aventis (25,0% dos registros ativos), GlaxoSmithKline Brasil (22,6%) e Merck Sharp & Dohme (11,9%), as outras cinco empresas privadas possuem 9,5% dos registros ativos. As quatro empresas públicas, Fundações Ataulpho de Paiva, Ezequiel Dias – Funed, Oswaldo Cruz e o Instituto Butantan computaram 19,4% dos processos de registro de vacinas cadastrados no período de 2004 a 2018 e, em dezembro de 2018 detinham 31,0% dos registros ativos.
Tabela 1:

Programa Nacional de Imunização e o Calendário Vacinal
O PNI integra as vacinas que compõem o calendário vacinal, sendo que até 2013 as novas portarias revogavam as anteriores, criando novos calendários. Com a Portaria Ministerial nº 1.498/201318, o calendário vacinal é estabelecido com as atualizações, caso ocorram, por meio de informes/Notas Técnicas anuais, que publicam a ampliação da população a ser atendida por algum produto, ou então a disponibilização de novos produtos de forma complementar ao calendário vacinal, a depender das necessidades do país, como a vacina da raiva ou de COVID-19. Nestes casos, situações de emergência ou excepcionalidade determinam as vacinas disponibilizadas ou a alteração da população alvo.
As atualizações dos calendários vacinais por meio de informes e notas técnicas são de responsabilidade da coordenação geral do PNI. Ampliação de faixas etárias ou inclusão de novas vacinas (como ocorreu de 2013-2020 a inclusão de HPV, Hepatite A, tetra viral e COVID-19) são as alterações mais frequentes, conforme os dados apresentados na Figura 2.
Figura 2:

Um aspecto concernente a Figura 2 refere-se à população alvo, que dimensiona a cobertura oferecida por grupos etários ou categorias, porém não especifica exatamente a idade que abrange. Por exemplo, a vacina HPV era fornecida em 2014 apenas para meninas de 11 a 13 anos, no ano seguinte ampliou a cobertura para crianças de 9-13 anos, e em 2017 meninas de 9-14 anos e, meninos e meninas de 9-26 anos vivendo com HIV/Aids, transplantados de órgãos sólidos, de medula óssea e pacientes oncológicos; para a população indígena a vacinação ocorre desde 2014 de 9-13 anos. Observa-se cobertura mais abrangente para algumas vacinas, como febre amarela, e outras dirigidas a populações específicas, como varicela e dTpa. As vacinas presentes em campanhas de vacinação, consideram a necessidade do período para definir a população a ser contemplada. Assim, no decorrer dos anos a ampliação do acesso considera o perfil epidemiológico e o risco sanitário como princípios de incorporação de vacinas ao PNI.

Registro Sanitário das vacinas e PNI 2004 -2018
Na Tabela 2, estão apresentados os registros sanitários das vacinas e se incorporadas no PNI a partir de 2004, a data de incorporação. Apresentou-se também o número de registros ativos, cancelados/caducos e as empresas detentoras dos registros, inclusive os registros ativos em dezembro de 2018; assim como o ano do primeiro registro de laboratório público e de empresa privada, para cada vacina.
Tabela 2:

Os dados da Tabelas 2 somam 181 registros de 45 vacinas diferentes no período de 2004 a 2018. Considerando o total de registros na Anvisa (186) foram identificados cinco registros de vacina isolada contra o sarampo, disponibilizada a partir de 1977, porém no calendário vacinal, a partir de 2004 a imunização contra sarampo está incorporada na vacina tríplice viral.
Em relação às vacinas incorporadas no PNI a partir de 2004, foram identificados 142 registros de 25 vacinas diferentes até 2018. Com exceção das vacinas BCG e febre amarela, o primeiro registro sanitário é de empresa privada e posteriormente na empresa pública. Entre os registros de vacinas do PNI, 107 (75,4%) são de empresas privadas e 35 (24,6%) de empresas públicas. Em dezembro de 2018, 67 (47,2%) registros estavam ativos e destes 41 (61,2%) pertencem a empresas privadas e 38,8% (n= 26) a empresas públicas. O cancelamento de registros de vacinas do PNI entre as empresas privadas representou 61,7% (n=66) dos registros deste setor, enquanto que entre as empresas públicas os cancelamentos representaram 25,7% (n=9) dos registros do setor (Tabela 1).
Em relação às vacinas não incorporadas no PNI (20 vacinas diferentes), foram localizados 39 registros sanitários no período de 2004 a 2018, todos de empresas privadas, e destes, 17 (43,6%) estavam ativos em dezembro de 2018, correspondendo a 11 vacinas que, em parte, variam no tipo de associação. Os cancelamentos de registro entre as vacinas não incorporadas representaram 56,4% (22), muitas vezes pela incorporação da vacina isolada em uma associação ou ampliação das linhagens dos agentes infecciosos.
Entre as 25 vacinas presentes no PNI, no período em análise, observa-se que duas não possuem produtos com registro ativo no país (Penta e Dupla viral). As vacinas Pneumococo 23, Varicela e Febre tifoide apresentam registros apenas de laboratórios privados, sendo que a vacina dT (Dupla adulto contra Difteria e Tétano) apenas em laboratório público. A maioria possui produtos com registro ativo tanto em laboratórios públicos quanto privados (Tabela 2).
Em relação às empresas produtoras, com exceção da Pfizer, as outras sete empresas que permaneceram com registros ativos em dezembro de 2018, são vacinas que constam no PNI. Abbott, Medstar, Novartis e UBC possuem somente o registro da vacina influenza ativo. Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline e Merck Sharp & Dohme possuem registro ativo de vacinas que, individualmente integram o PNI, bem como de associações que são disponibilizadas no mercado privado.

Discussão
Apesar da adoção de programas de vacinação ocorrer desde 1925 e do Brasil contar com um calendário vacinal desde 1977, os primeiros registros sanitários desta categoria no banco de dados da Anvisa remontam 1993. A construção do banco de dados de registro de produtos ocorreu a partir do recadastramento realizado conforme a Portaria nº 801 de 07 de outubro de 199817. Portanto, a informação sobre registros anteriores a 1998, que não foram renovados, por falta de interesse da empresa ou por já terem cancelado o registro não ficou cadastrada e estas não integram o banco de dados.
Historicamente, para entender o sucesso do setor de vacinas é preciso considerar desde o século XIX, em que diversos laboratórios marcaram o desenvolvimento no setor como: o Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos/Bio-Manguinhos que produziu a vacina febre amarela utilizando a cepa 17DD; o Instituto Butantan que consolidou a produção da vacina tríplice bacteriana (DTP); a Fundação Ataulpho de Paiva que passou a produzir as vacinas contra tuberculose; e o Instituto do Paraná (Tecpar) que desenvolveu a produção de vacina contra raiva5,8,19.
A partir dos registros presentes no banco de dados da Anvisa, observa-se um aumento significativo do registro de novos produtos nos anos 1998 e 1999, principalmente por empresas privadas, provavelmente, pela institucionalização da Anvisa, que possibilitou uma reorganização sanitária no país. Entre 2000 e 2008 o cenário de novos registros e cancelamentos de registros mostra-se bastante dinâmico, com uma curva crescente no número de processos ativos. Neste período observa-se importante desenvolvimento biotecnológico, promovendo novas perspectivas de produção de vacinas e o interesse das grandes empresas neste mercado, inclusive pela ampliação do PNI8.
Entre os anos de 2009 e 2010 ocorreu um aumento significativo de novos registros sanitários, fator correlacionado à pandemia do vírus influenza que atingiu o Brasil em maio de 2009. Entre as estratégias de controlar a situação, em 2009 foi firmada uma parceria entre o Instituto Butantan e a Sanofi Pasteur para efetuar a transferência de tecnologia. Esta estratégia possibilita, do ponto de vista de quem transfere, a ampliação do mercado local e a expansão na produção. Da perspectiva da regulação nacional, esta estratégia envolveu uma via regulatória diferenciada para produtos com prioridade para registros, além de exclusividade temporária do mercado público por meio das compras de medicamentos adotada pelo sistema de saúde. Em contrapartida, os laboratórios que recebem a tecnologia abreviam o caminho para desenvolver um produto e garantir o acesso à tecnologia, com maior garantia de sustentabilidade financeira20.
A parceria em 2009 para a produção das vacinas influenza possibilitou o fornecimento das vacinas para a população brasileira, e permitiu que o Instituto Butantan se preparasse para ampliar sua produção21. Em 2018, o Instituto Butantan ampliou suas instalações e em 2020, o tornou-se o maior produtor de vacinas contra influenza do Hemisfério Sul, exportando para países asiáticos22,23.
Os dados mostram que o PNI pode ser considerado como um impulsionador da produção nacional, por meio da negociação da transferência de tecnologia, que amplia a possibilidade de desenvolvimento e produção de vacinas no país. Esse processo ocorreu também com outras vacinas integrantes do calendário vacinal, como o contrato entre Glaxosmithkline e Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz, para transferência de tecnologia para produção das vacinas tríplice viral, tetravalente, pneumococo 10, e rotavírus20 . Cabe ressaltar que também existe uma parceria de transferência de tecnologia com a empresa Sanofi Pasteur e Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz para a vacina poliomielite inativada20.
Nos anos 2011, 2012, e 2017 ocorreu um número expressivo de cancelamentos por troca de titularidade, podendo estar correlacionado com a Resolução n.55/201024 que dispõe sobre o registro de produtos biológicos, e as Resoluções n. 22/201025 e n. 102/201626 que facilitaram a troca de titularidade. Em 2010, além da nova regulamentação da comercialização dos produtos biológicos, por meio da RDC n.55/201024, também ocorreu a simplificação do processo de transferência, minimizando a burocracia25, e em 2016 ampliou-se a transferência de titularidade não apenas para operações societárias, mas também para as operações comerciais, permitindo casos que envolviam simplesmente compra e venda de ativos26.
O número expressivo de cancelamentos de registros em 2016 foi referente às vacinas de influenza, demonstrando a rotatividade do mercado. Em 2009 e 2010 com a pandemia de influenza, várias empresas registraram seu produto no mercado, porém com o passar dos anos, a autossuficiência da produção da vacina pelo Instituto Butantan para fornecer o produto ao PNI, reduziu o mercado de venda das empresas privadas, e muitas não renovaram o registro. Os contextos sanitários, regulatórios e econômicos propiciam a inclusão de produtos no mercado (pandemia, epidemia, ampliação/incorporação no PNI), assim como a retirada de produtos no mercado (autossuficiência de laboratórios públicos, pós pandemia/epidemia).
No âmbito da produção de vacinas em laboratórios privados, o aumento do registro de vacinas na Anvisa, a partir de 1993, não significa uma disseminação de produtores, sendo que quatro empresas possuem 63,0% da detenção dos processos de registro sanitário. No Brasil, assim como no mercado internacional27, observa-se um oligopólio, com predomínio de poucas empresas no mercado, realizando fusão ou transferência de empresas para desenvolvimento de tecnologias, principalmente dos produtos biotecnológicos20,28,29,30, coerente com o número expressivo de cancelamento de processos diante da troca de titularidade observada neste estudo.
Entre as vacinas disponibilizadas no calendário vacinal, a partir de 2004, como tentativa de garantir acesso às tecnologias, todas apresentavam registro sanitário ativo antes da disponibilização no sistema de saúde. O registro sanitário no país previamente à incorporação potencializa a possibilidade de acesso, ao garantir segurança, eficácia e qualidade do produto, além de favorecer a negociação de preço e a formalização de contratos comerciais.
Mesmo com essa estratégia de manter as vacinas com registro ativo no país, após o cancelamento da vacina pentavalente houve desabastecimento e o país tornou-se dependente de importação31. Em 2017, iniciou o processo de incorporação da tecnologia pelo Instituto Butantan, porém o processo ainda não foi finalizado32. Outra imunização, disponibilizada pelo PNI, em caso de surtos, porém sem registro ativo na Anvisa, é a dupla viral, que se encontra no processo de transferência de tecnologia com Bio -Manguinhos, mas sem informações adicionais33,34.
O número de cancelamentos de registros sanitários por empresas privadas é superior ao setor público, uma vez que as empresas públicas têm o objetivo de produzir vacinas essenciais para o país, considerando o PNI. Isso faz com que os laboratórios públicos mantenham os registros sanitários ativos, possibilitando garantir acesso à tecnologia, sempre que necessário, de forma a permitir o combate às doenças imunopreveníveis. O setor privado realiza a inovação incremental, patenteia, registra e insere no mercado, sendo fornecedor complementar ao PNI, este o grande comprador de vacinas no país. Os setores públicos, principalmente por meio das parcerias de transferências de tecnologias, assumem uma representatividade, ou mesmo autossuficiência para fornecimento dessas vacinas ao PNI, resultando diversas vezes no cancelamento de alguns registros sanitários dos produtos sob domínio do setor privado. Este como estratégia, por diversas vezes realiza o lançamento de “novas” tecnologias, para ganhar novamente o mercado.
Ao analisar as vacinas do setor privado e não incorporadas no PNI, até 2018 (Tabela 2), observa-se que, 50% destas são produtos que conferem imunização semelhante às disponibilizadas no setor público, porém em associação. A associação de vacinas representa uma comodidade ao paciente, entretanto também pode ocasionar um risco adicional em termos de segurança, como reações alérgicas, além de, na maioria das vezes, possuir um custo adicional, pois requer desenvolvimento tecnológico e, consequentemente, investimento em pesquisa. Em contrapartida, as vacinas disponibilizadas no setor privado e incorporadas no PNI podem ser denominadas como complementares, possibilitando a ampliação da cobertura, a qual pode ser restrita a alguns grupos, conforme apresentado na Figura 2. Por exemplo, a vacina influenza, no calendário vacinal é direcionada a grupos de maior risco, e nas clínicas de vacinação privadas, outras populações podem ter acesso.
Por outro lado, a produção de vacinas do PNI pelo setor privado pode ser complementar ao suprimento da demanda de imunização da população no setor público, especialmente em campanhas de maior amplitude.
De maneira geral, os dados desse trabalho possibilitam observar que o registro sanitário de vacinas no Brasil tem sido muito dinâmico, com presença tanto de empresas privadas, quanto públicas e concentração dos registros em poucas empresas. Considerando os dados apresentados pela Abiquifi (Associação Brasileira da Indústria de Insumos Farmacêuticos), que apontam que o Brasil produz apenas 5% dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) de que necessita35, a produção nacional de vacinas é essencialmente de transformação.
A necessidade de estímulo do desenvolvimento do complexo econômico industrial nesse segmento é corroborada pelos achados de Gadelha e colaboradores20, os quais indicam que a produção nacional de vacinas é feita por laboratórios públicos e, muitas vezes, a partir de processos de transferência de tecnologias. Embora esta estratégia de internalização de tecnologias seja importante no cenário nacional, a superação das assimetrias em relação ao contexto global nesse campo exige a adoção de políticas públicas voltadas ao desenvolvimento do Complexo Econômico Industrial da Saúde (CEIS), com o estímulo às ações de pesquisa, desenvolvimento e inovação no campo das vacinas. Aspecto ainda mais evidenciado com a pandemia vivenciada em 2020.
Desde 2020, vivencia-se uma situação semelhante à experimentada com a influenza em 2009. Diante da pandemia do COVID-19, parcerias promissoras entre a Universidade de Oxford/AstraZeneca e Fiocruz e a empresa Sinovac Life Science e o Instituto Butantan desenvolveram em tempo recorde, pela experiência já adquirida de outros imunizantes36, a produção da vacina contra o coronavírus para a população. Todos os insumos e imunizantes são provenientes da China ou Índia, ficando o país dependente de questões diplomáticas, que no momento estão desestabilizadas. Infelizmente, o negacionismo e as tomadas de decisão equivocadas do governo brasileiro diante da pandemia do COVID-19 macularam a expertise brasileira construída em programas de imunização em massa.
Por fim, cumpre informar que por se tratar de um estudo exploratório outros detalhes como tipo de tecnologias a serem disponibilizadas no PNI (vírus atenuado, inativo ou subunidades), assim como a cobertura populacional (idade especifica de utilização de cada tecnologia e esquema vacinal) representam lacunas neste estudo, e podem ser apresentadas em estudos posteriores.

Conclusões
A Anvisa certifica a eficácia, segurança e qualidade dos produtos no mercado, por meio da regulamentação sanitária do comércio. Entretanto, esse trabalho demonstrou a existência de lacunas na base de dados que disponibiliza as informações sobre os registros de vacinas (no momento da coleta de dados – 31/12/2018), tanto em relação à limitação temporal (dados disponíveis somente a partir de 1993), quanto à falta de informações, como por exemplo, sobre as empresas envolvidas na transferência de titularidade. Considerando que a base apresenta informações sobre medicamentos biológicos registrados desde a década de 70, parece viável e considera-se de extrema importância o aprimoramento do sistema de disponibilização de informações sobre o registro de todos os produtos, como as vacinas, comercializados no país, de forma a construir a identidade histórica do setor.
O Brasil apresenta uma importante política de imunização, para a qual desenvolveu estratégias como o PNI, calendários vacinais, possibilitou a produção das vacinas essenciais para a população, e está possibilitando a sustentabilidade do setor, conferindo ao país o status de referência no controle das doenças imunopreveníveis, até a pandemia.
No entanto, mesmo com o sucesso do programa de imunização no decorrer dos anos, a produção nacional ainda está centrada na transferência de tecnologias ou importação de insumos ativos necessitando investimentos e atenção pública para desenvolver novas tecnologias e garantir a independência do setor. O mercado das imunizações, principalmente no que se refere ao desenvolvimento tecnológico, ao processo de incorporação e ao acesso da população, é um campo de pesquisa nuclear para o fortalecimento da política do país neste setor. As notícias recentes sobre a pesquisa e desenvolvimento da vacina para combater a COVID-19 e a discussão em torno de sua incorporação, embora não tenham constituído objeto deste estudo, parecem evidenciar a mesma conclusão. Os dados identificados no estudo, especialmente aqueles que mostram o predomínio de registros por empresas privadas, indicam a necessidade de investimentos para que a estratégia nacional de internalização de tecnologia por meio de parcerias ou contratos de transferência de tecnologia seja acompanhada por iniciativas de pesquisa, desenvolvimento e inovação no campo das vacinas, sob pena de manutenção da dependência nacional nesse segmento.
Os resultados mostram que o Brasil tem potencial industrial para a produção de vacinas, que poderia ser mobilizado por meio de políticas públicas bem coordenadas para contribuir para o atendimento tanto das necessidades do país como mundiais. Nesse contexto, destacam-se as estruturas produtivas públicas com experiência acumulada nesse campo, com destaque para o Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos/Fiocruz) e o Instituto Butantan.

Financiamento
Este artigo contou com o financiamento de bolsa de doutorado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES).

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